Qu'est-ce que la myopathie des ceintures avec déficit en dysferline ?
La LGMD 2B (dysferlinopathie) est une maladie musculaire d'origine génétique. Elle appartient au groupe des myopathies des ceintures (''Limb Girdle Muscular Dystrophy'' ou LGMD) et se transmet sur le mode autosomique récessif. La nomenclature « 2B » fait référence au caractère autosomique récessif de cette affection (« 1 » désigne les formes dominantes, et « 2 » les formes récessives) et au fait que le gène a été le 2è du genre à être décrit (« B »). Elle est particulièrement fréquente dans les populations fortement consanguines (Maghreb, Moyen-Orient et Inde, notamment). Selon les études, elle peut représenter jusqu'à 15% de l'ensemble des cas de dystrophie musculaire des ceintures. Le même gène, DYSF, est impliqué dans une forme de myopathie distale (type Miyoshi) et des cas d'hyperCKémie (situation où les créatine-kinases sont isolées de manière isolée).
Comment se manifeste-t-elle ?
La LGMD 2B débute habituellement à l'adolescence ou chez l'adulte jeune par une atteinte des muscles de la ceinture pelvienne et de la ceinture scapulaire. La faiblesse musculaire des jambes entraîne des difficultés pour courir, monter les escaliers, se relever du sol. Aux membres supérieurs, l'atteinte musculaire concerne surtout les biceps. Il existe souvent une composante « distale » à l'atteinte des membres inférieurs, avec notamment une atteinte des muscles de la loge postérieure des mollets.
Plusieurs études ont mis en évidence la grande hétérogénéité des signes de la maladie. Peuvent en effet coexister, au sein de la même famille, des personnes présentant une LGMD2B et d'autres une myopathie distale de type Miyoshi.
Comment fait-on le diagnostic ?
Vu sa fréquence, notamment dans certaines populations à forte endogamie, le diagnostic de dysferlinopathie doit être évoqué systématiquement devant toute myopathie des ceintures autosomique récessive, sans atteinte cardiaque, débutant à la fin de l'adolescence, a fortiori si l'examen clinique révèle une composante distale au niveau des membres inférieurs. Ceci est néanmoins difficile dans les cas sporadiques, dans les formes atypiques ou les formes vues tardivement.
Les examens de débrouillage montrent une élévation franche des CPK (jusqu'à 50 fois la normale) et une atteinte de type myopathique à l'électromyogramme. L'imagerie musculaire (scanner ou IRM) est un bon élément d'orientation surtout si une composante distale (atteinte des muscles des mollets) est mise en évidence même à un stade infra-clinique.
La confirmation du diagnostic passe d'abord par une biopsie musculaire. Outre les aspects dystrophiques, on note souvent la présence de cellules inflammatoires. Ces aspects inflammatoires sont parfois si marqués qu'un certain nombre de patients sont initialement mal diagnostiqués et considérés pendant des années comme des patients atteints de polymyosite (myopathie inflammatoire d'origine auto-immune) et traités comme tels.
La clé du diagnostic repose sur l'étude du marquage de la dysferline au niveau de la membrane musculaire. Dans les cas les plus typiques, on note une absence complète de ce marquage ou une réduction très importante. Ceci est généralement confirmé par des études semi-quantatives en Western-Blot sur les mêmes prélèvements musculaires. En complément, voire même comme examen de première intention dans certaines équipes (ou quand la biopsie musculaire s'avère impossible à réaliser), la dysferline peut être dosée à l'intérieur des monocytes, des cellules sanguines circulantes récupérées par une simple prise de sang. Après ultracentrifugation et isolement des monocytes, on visualise très bien la présence ou l'absence de dysferline. Un kit à visée diagnostique est désormais commercialisé par Athena Corp.
Du fait de l'existence de diminution secondaire du marquage de la dysferline membranaire dans d'autres pathologies musculaires, notamment dystrophiques, la preuve formelle d'une dysferlinopathie primitive de type LGMD 2B ne peut venir, en théorie, que de la mise en évidence de deux mutations pathogènes au niveau du gène DYSF codant pour la dysferline. Cet objectif est, en pratique, très difficile à atteindre du fait de la très grande taille du gène et de la dispersion des très nombreuses mutations. Il n'y a pas de mutations connues de DYSF susceptibles de donner plutôt un tableau de LGMD 2B ou un tableau de myopathie distale de type Miyoshi. De façon générale, et comme l'a montré une étude française récente, les corrélations entre les mutations et le tableau clinique (présentation, évolution) ne sont pas faciles à établir.
Comment évolue-t-elle ?
La LGMD 2B évolue de façon très variable. L'atteinte des muscles des membres inférieurs peut conduire à une perte de la marche dans un pourcentage assez faible de patients (10 à 15%). Les muscles des épaules sont relativement épargnés : il n'y a pas ou très peu de décollement des omoplates. En revanche, on note souvent une extension à des muscles plus distaux notamment au niveau des membres inférieurs. Chez quelques rares patients, l'évolution peut se faire en quelques années entre le début des symptômes et le recours à un fauteuil roulant. Il n'y a jamais d'atteinte cardio-respiratoire sauf complication intercurrente.
Que peut-on faire ?
Une surveillance annuelle est recommandée pour faire un bilan musculaire, orthopédique, cardiaque et respiratoire.
La prise en charge orthopédique (kinésithérapie, et appareillage si besoin) doit être précoce et adaptée à chaque situation personnelle. Elle permet de lutter efficacement contre les conséquences néfastes des paralysies en maintenant, notamment, la souplesse des articulations (la perte de la force musculaire peut entraîner des déformations articulaires).
Les aides techniques peuvent aussi compenser la perte de certaines possibilités motrices. Le fauteuil roulant permet de retrouver l'autonomie de se déplacer.
Les traitements anti-inflammatoires, stéroïdiens ou non-stéroïdiens ne semblent pas efficaces.
À quoi est-elle due et où en est la recherche ?
La dysferlinopathie de type LGMD 2B est due à une déficience de la dysferline, une protéine localisée à la membrane de la fibre musculaire et qui s'exprime très tôt dans le développement de l'embryon. Il est démontré qu'elle intervient dans les processus de réparation de la membrane musculaire. L'expression altérée de la dysferline pourrait en outre causer une surcharge en calcium induisant une nécrose musculaire. La forte composante inflammatoire des lésions musculaires n'a pas encore trouvé d'explications.
La souris sjl est un modèle animal spontané pour cette forme de myopathie.
Le gène DYSF codant la dysferline est situé sur le chromosome 2 est également muté dans d'autres pathologies neuromusculaires : dans la myopathie distale de type Miyoshi et dans certains cas d'hyperCKémie (situation où les enzymes musculaires de type CPK sont élevées de manière isolée).
Près d'une centaine de mutations du gène ont été décrites à ce jour sans qu'aucune soit pour autant spécifique de la LGMD2B.
